在年美国血液学会（ASH）年会12月8日进行的全体科学会议上，一项全球多中心3期随机对照研究——ASCEMBL研究入选LBA口头报告研究，备受瞩目，这项研究旨在比较口服asciminib与bosutinib对既往应用≥2个酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的慢性粒细胞性白血病（CML）-慢性期（CP）患者中的治疗效果。

为更好地理解这项研究结果带来的重要意义，NEJM医学前沿邀请了浙江大医院血液科主鸿鹄教授对这项研究进行解读。

慢性粒细胞性白血病（CML）二线药物治疗进展主鸿鹄浙江大医院血液科与所有批准的与BCR-ABL1癌蛋白的ATP位点结合的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不同，ASH年会即将以LBA口头报告形式进行报道的ASCEMBL研究中的药物asciminib，是首个全新型的特异性靶向ABLMyristoylPocket（STAMP）抑制剂。Bosutinib是一种具有ATP竞争能力的TKI，在前瞻性临床试验中，已对接受≥2个TKI的患者和新诊断的CML表现出临床疗效。这项研究将探讨作为二线治疗asciminib是否优于bosutinib。研究将先前接受过≥2个TKI治疗的CML-CP成人患者以2：1比例随机分配至每日2次40mgasciminib组或每日1次mgbosutinib组。根据基线时主要的细胞遗传学反应（MCyR；Ph+中期≤35％）进行2：1分层随机。如果在筛查时BCR-ABL1国际标准值（IS）0.1％（19例BCR-ABL1IS1％）并且不能耐受其最新TKI治疗的患者入选。根据研究者的判断，允许在bosutinib上治疗失败的患者（根据年欧洲LeukemiaNet建议）转换为asciminib。排除具有bosutinib耐药的突变TI或VL突变患者。主要研究终点为24周时的主要分子反应（MMR）率。研究报告了ASCEMBL研究的主要疗效和安全性结果（末次随访日期为年5月25日）。研究结果显示，总共例CML-CP患者被随机分配接受asciminib（n=）或bosutinib（n=76）治疗，接受asciminib组的患者中因无效或终止接受最后一次TKI治疗的比例较低，并且接受过≥3线的先前TKI治疗的患者较少（表1）。在末次随访时，分别有97例（61.8％）和23例（30.3％）患者仍在接受治疗；停药最常见的原因是缺乏疗效（asciminib，33例[21.0％]；bosutinib，24例[31.6％]）。治疗6个月后，BCR-ABL％或Ph+65％常常是无效的（asciminib10.8％，bosutinib25.0％）。因缺乏疗效而中止bosutinib治疗的24例患者中，有22例转为asciminib治疗。在基线上asciminib组上有12.7％的患者存在BCR-ABL1IS≥1突变（最常见的是FC/V）；在bosutinib组有17.1％的患者存在突变（最常见的是MV和FL）。从随机分组到末次随访时间，平均随访时间为14.9个月。Asciminib中位治疗持续时间为43.4周（范围0.1～.9），bosutinib为29.2周（范围1.0～.0）。中位相对剂量强度为99.7％（87～）和95.4％（74～）。Asciminib组和bosutinib组在24周时的MMR率分别为25.5％和13.2％，达到主要研究终点。调整基线时的MCyR状态后，在24周时，MMR的组间疗效差为12.2％（95％CI，2.19～22.3：2P=0.）。获得MMR的患者中，asciminib组和bosutinib组获得MMR中位时间分别为12.7周和14.3周。第24周asciminib组（17[10.8％]和14[8.9％]）比bosutinib组（4[5.3％]，1[1.3％]）更多患者获得深度分子反应（MR4和MR4.5）。第24周asciminib的完全细胞遗传学缓解（CCyR）率为40.8％，而bosutinib为24.2％。亚组分析表明，在大多数主要人口统计学和预后亚组中，包括在接受≥3个先前TKI的患者中和因治疗失败而中断了先前TKI的患者中，在24周时，asciminib的MMR率均优于bosutinib（图）。Asciminib组比bosutinib组发生≥3级不良事件（AE）分别为50.6％和60.5％。因不良事件而终止治疗的Asciminib组（5.8％）比bosutinib组（21.1％）低。Asciminib组发生≥3级AE和需要中断剂量和（或）调整剂量的AE的发生率低于bosutinib组。两组最常见的≥3级AE（发生率10％）为血小板减少症（17.3％vs.6.6％），中性粒细胞减少症（14.7％vs.11.8％），腹泻（0％vs.10.5％），丙氨酸转氨酶升高（0.6％vs.14.5％）。在治疗过程中，asciminib组死亡2例（1.3％）（缺血性中风和动脉栓塞各1例），bosutinib组死亡1例（败血症性休克）（1.3％）。研究结论认为，通过对耐药/不耐受CML患者的随机对照研究，首次证实“first-in-class”新药STAMP抑制剂asciminib比bosutinib有效率高（主要观察终点），更高的MMR率和良好的安全性。这些结果支持将asciminib用作CML中的新治疗选择，尤其是在接受≥2个先前TKI的耐药/不耐受CML患者中。专家评述自从年TKI开始在CML临床应用以来，CML患者的疗效得到显著改善，10年生存率超过90%以上。但是在TKI治疗过程，会出现不耐受和继发性耐药现象，对于先前接收≥2个TKI的耐药/不耐受CML患者治疗极为困难，可供选择的新药极少，成为一个未被满足的医疗需求。既往的TKI药物的设计靶点针对ABL上的ATP结合位点，一旦产生耐药再用类似的TKI容易存在交叉耐药现象，因此设计全新的靶向性药物是克服TKI耐药的解决之道。“Firstinclass”新药asciminib（最初命名ABL），是特异性靶向ABLMyristoylPocket的抑制剂，在经历了临床前研究后迅速进行了临床1期临床试验，疗效非常显著，因此获得美国FDA的快速通道（FTD）资格，随后迅速启动了3期临床研究ASCEMBL。在年8月，ASCEMBL研究的部分结果初步进行披露，本次ASH年会上对该研究的结果提供更为详细的数据进行了报道。另外asciminib和TKI联合对CML一线治疗的临床试验仍在进行，期待更多患者获得更深程度的分子反应，预期更多CML患者可以实现早期停药，CML从一个需要长期治疗的肿瘤正在走向一个短期可治愈肿瘤，该研究让我们看到了新希望。图片来自ASH


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