文献荐读

迟日江山丽，春风花草香。年第一季文献荐读栏目邀请胃癌主编——医院梁寒教授进行了胃癌领域的相关文献荐读。

黄文柏医师分享：Nivolumab联合化疗VS安慰剂联合化疗治疗HER-2阴性、初治不可切除的晚期或复发性胃或胃食结合部癌（ATTRACTION-4）：一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照、III期临床试验。

专家简介

梁寒教授

医院胃部肿瘤科科主任、主任医师

中国抗癌协会理事

天津抗癌协会理事

中国医师协会肿瘤外科专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会胃癌专委会主任委员

黄文柏医师

医院胃部肿瘤科住院医师

正文如下

背景

既往研究已表明免疫检查点抑制剂联合以奥沙利铂为基础的化疗可增加或协同增效抗肿瘤作用。Attraction-4研究为评估Nivolumab（纳武利尤单抗）联合奥沙利铂对比安慰剂联合奥沙利铂作为一线治疗HER-2阴性、不可切除的晚期或复发性G/GEJ癌患者的疗效。

方法

Attraction-4是在日本、韩国和台湾地区的个医院/中心进行的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的2-3期临床试验。纳入患者：年龄≥20岁、初治(或复发前天及以上接受新辅助或辅助化疗)、HER-2阴性、不可切除、进展或复发性G/GEJ癌(不论PD-L1表达情况)、至少一个可测量病变（实体肿瘤指南的疗效评估标准1.1版）、ECOG0/1分。患者以1:1比例随机接受化疗(SOX或CAPOX，Q3W)联合纳武利尤单抗（mg,1次/Q3W）(纳武利尤单抗+化疗组)或安慰剂(安慰剂+化疗组)。采用IWRS随机，并根据PD-L1表达强度、ECOG评分、疾病状态和地理区域进行分层。患者、研究人员和研究发起者均不知道分组情况。研究主要终点是ITT人群的PFS和OS。

结果

年3月23日至年5月10日期间，共例患者随机分配至纳武利尤单抗+化疗组(N=)或安慰剂+化疗组(N=)，入组流程及患者基线情况如下：

截至年10月31日，在中位随访时间为11.6个月（IQR8.7-14.1）时，与安慰剂+化疗组相比，纳武利尤单抗+化疗组的PFS显著改善（HR0.68；98.51%CI0.51-0.90；p=0.；中位PFS10.45个月vs8.34个月）。

截至年1月31日，在中位随访时间为26.6个月（IQR24.1-29.0）时，与安慰剂+化疗组相比，纳武利尤单抗+化疗组的OS无统计学差异（HR0.90；98.51%CI0.75-1.08；p=0.26；中位OS17.45个月vs17.15个月）。

治疗相关的严重不良事件纳武利尤单抗+化疗组88例(25%)，安慰剂+化疗组51例(14%)，其中最常见的是食欲下降(18/[5%]vs10/[3%])。最常见的3-4级AEs为中性粒细胞减少（纳武利尤单抗+化疗71/[20%]vs安慰剂+化疗组57/[16%]）和血小板减少（34/[9%]vs33/[9%]）。6例死亡患者，纳武利尤单抗+化疗组3例（发热伴中性粒细胞减少、肝衰竭、猝死各1例），安慰剂+化疗组3例（败血症、溶血性贫血、间质性肺病各1例）。

结论

纳武利尤单抗联合奥沙利铂化疗显著提高了亚洲地区HER-2阴性、不可切除的晚期或复发性G/GEJ癌患者的PFS，而未带来OS获益。该方案可作为这类患者一线治疗的新选择。

主编评语

Attraction-4III期研究[1]结果表明接受Nivolumab联合化疗的患者具有更高的ORR率、更长的DOR时间以及更显著的PFS改善，这与CheckMate研究[2]结果一致，说明Nivolumab联合化疗对于HER-2阴性、不可切除的晚期或复发性G/GEJ癌一线治疗具有临床意义。

Attraction-4Nivolumab联合化疗组mOS17.45个月，数值高于CheckMateNivolumab联合化疗组的mOS13.8个月，同时高于PD-L1CPS≥5亚组的mOS14.4个月，但Attraction-4未观察到Nivolumab联合化疗的OS获益。两项研究本身存在差异不具有直接可比性，但从中也可以看到一些值得探讨的地方。Attraction-4针对东亚人群，CheckMate为全球人群研究，CheckMate亚组分析发现，亚洲人群OS数值上获益更多（Nivolumab+化疗mOS15.6个月vs化疗mOS11.8个月，HR0.64）。此外，两项研究中患者PD-L1表达明显不同，CheckMate中PD-L1CPS≥1超过81%，CPS≥5约60%，而在Attraction-4中PD-L1CPS≥1的患者仅16%。

Nivolumab获批的使用条件并不取决于PD-L1的表达，但对于低PD-L1表达人群的疗效仍有争议。ZhaoJJ等[3]通过综合CheckMate-，KEYNOTE-及KEYNOTE-研究按PD-L1表达情况进行再分析发现，低PD-L1表达的G/GEJ癌患者在化疗基础上增加免疫治疗并无PFS/OS获益。PD-L1表达情况对于预测免疫治疗疗效，选择更合适的免疫治疗人群具有重要的意义。对于晚期或复发性G/GEJ癌采用免疫治疗，尤其是一线治疗时，不应忽视PD-L1的表达情况。

参考文献：

1.KangYK,etal.LancetOncol.Feb;23(2):-.

2.JanjigianYY,Lancet.Jul3;():27-40.

3.ZhaoJJ,etal.JClinOncol.Feb1;40(4):-.

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