来源：复旦大学

复旦大学生命科学学院李继喜、医院陈向军团队在炎性细胞死亡的调控机制方面取得重要进展，发现和鉴定到细胞焦亡的新型调控因子TRIM21。9月11日，研究论文以《TRIM21促进GasderminD高聚从而调控细胞焦亡》（“TRIM21regulatespyroptoticcelldeathbypromotingGasderminDoligomerization”）为题发表在《细胞死亡与分化》（CellDeathandDifferentiation）杂志上。

细胞焦亡（pyroptosis）是一种高度炎性和裂解性的程序性细胞死亡。作为杀死被感染细胞、释放IL-1家族细胞因子的一种手段，细胞焦亡通路在信号异常时可能导致严重的免疫系统紊乱，包括痛风、败血症等；阿尔茨海默病、帕金森氏病等神经退行性疾病，也与细胞焦亡密切相关。因此，阐明细胞焦亡的调控机制，对于抵抗病毒、细菌等病原体感染，治疗自身免疫性疾病，减缓神经退行性疾病等具有重要意义。

病原体相关分子模式（PAMP）和机体自身衍生的损伤相关分子模式（DAMP）均可通过多种形式激活炎性半胱天冬酶Caspase家族，进而剪切下游蛋白GSDMD，促进其N端（GSDMD-N）高聚并在细胞膜上形成孔洞，诱导炎症因子及其他细胞内容物释放和细胞裂解性死亡，激发强烈的炎症反应。然而，焦亡关键蛋白GSDMD如何高聚，什么因子可以促使其高聚并引起细胞焦亡的动态调控机制并不清楚。

李继喜课题组长期从事细胞死亡的结构基础与调控机制研究。在细胞焦亡领域，通过X-光晶体衍射方法解析了GSDMD-C的精细三维结构，阐明了GSDMD蛋白的自抑制机理（，ProcNatlAcadSciUSA）；同时也解析了RIPK1/RIPK3坏死小体复合物的高分辨率三维结构（，Cell），并发现和鉴定了细胞坏死通路中降解RIPK3的负调控分子TRIM25（，CellDeathDiffer）。

在本研究中，李继喜/陈向军团队通过高灵敏质谱分析，筛选并鉴定到GSDMD的结合蛋白TRIM21，并证明TRIM21与GSDMD在体内外均直接相互作用。TRIM21通过PRY-SPRY结构域结合GSDMD，维持GSDMD在静息细胞中的稳定表达，并在细胞焦亡过程中诱导GSDMD-N高聚。NLRP3或NLRC4炎性小体激活后，TRIM21缺陷型细胞死亡率显著降低；同时在沙门氏菌感染情况下，TRIM21敲除的BMDM细胞也显著提高了存活率。此外，TRIM21敲除小鼠在脂多糖（LPS）诱导的败血症和葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型中，炎症反应明显减弱，存活率显著提高。这项研究揭示了TRIM21在GSDMD介导的焦亡中发挥重要作用，为控制和治疗炎症相关疾病提供了全新作用靶标。

TRIM21促进GSDMD高聚，从而正向调控细胞焦亡。

高文青博士和李媛媛博士研究生为论文共同第一作者，李继喜教授和陈向军教授为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部国家重点研发计划、上海市科委等项目的资助。