白癜风多久才能复查 http://m.39.net/pf/a_7458236.html
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种慢性B淋巴细胞增殖性疾病。目前临床上常用的治疗方案（如FCR、BR、伊布替尼等）已取得了较好的疗效，但仍有患者面临疾病复发和进展。为进一步提高疗效，新型的针对CLL联合治疗方案不断涌现。文章结合第62届美国血液学会年会相关报道对CLL的最新治疗进展进行总结。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂1.泽布替尼（zanubrutinib，BGB-）伴有染色体17p13.1缺失的CLL患者预后不良，对标准化学免疫治疗反应差。泽布替尼是新一代BTK抑制剂。BGB--是一项Ⅲ期临床研究，其中队列C评估了未经治疗（TN）且伴有del（17p13）的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者应用泽布替尼治疗的效果和安全性。研究共纳入例患者，泽布替尼mg口服，2次/d。中位随访18.2个月（5.0~26.3个月），97例（89.0%）患者仍在接受泽布替尼治疗。客观缓解率（ORR）为94.5%，完全缓解（CR）或骨髓未完全恢复的CR（CRi）率为3.7%，部分缓解（PR）率为87.1%，PR伴淋巴细胞增多（PR-L）率为3.7%，疾病稳定（SD）率为4.6%，疾病进展（PD）率为0.9%。5例（4.6%）患者符合临床CR标准，但未接受骨髓活组织检查。中位无进展生存（PFS）时间、缓解持续时间（DOR）和总生存（OS）时间均未达到。估计的18个月PFS率、DOR率和OS率分别为88.6%、84.0%和95.1%。常见不良事件（AE）包括感染（64.2%）、挫伤（20.2%）、中性粒细胞减少（17.4%）、腹泻（16.5%）、恶心（14.7%）、便秘（13.8%）、皮疹（13.8%）、背痛（12.8%）、咳嗽（11.9%）和关节痛（11.0%）。4例因AE停止治疗，主要为肺炎、继发于假单胞菌感染的败血症、黑色素瘤和急性肾损伤。该研究显示泽布替尼总体耐受性良好，因AE而停用的患者比例较低。这些数据证明了泽布替尼在伴del（17p13）高危因素的CLL/SLL患者一线治疗中的作用。2.泽布替尼、奥妥珠单抗联合维奈克拉（BOVen）方案维奈克拉联合奥妥珠单抗被批准用于未经治疗的CLL患者，部分患者实现了微小残留病阴性（uMRD）的缓解。此外，维奈克拉和伊布替尼对达到uMRD有协同作用。NCT试验研究了BOVen方案的安全性和疗效，共纳入39例未经治疗CLL患者，中位年龄59岁（23~73岁），受试者接受BOVen方案治疗，28d为1个周期：泽布替尼mg口服，2次/d，从第1天开始；奥妥珠单抗mg，第1个周期的第1天（如果淋巴细胞计数≥/μl或淋巴结长径≥5cm，则分成第1、2天）及第8、15天，第2个至第8个周期的第1天，静脉滴注；维奈克拉第3个周期第1天开始剂量递增（目标剂量为mg/d），口服。中位随访14+个月（3~18+个月），37例受试者可评估疗效，其中外周血和骨髓达到uMRD[4色流式细胞术检测微小残留病（MRD）10-4]率分别为92%（34/37）和84%（31/37），ORR和CR/CRi率分别为%和49%。达到骨髓uMRD的中位时间为6个月（6~16+个月）。29例（77%）患者（55%达CR/CRi，45%达PR）在中位治疗8个月（8~16+个月）后达到预先设定的终点并停止治疗。未发生MRD复阳或PD。常见的AE为中性粒细胞减少（56%）、血小板减少（49%）、腹泻（46%）、瘀伤（41%）、输注反应（41%）、恶心（26%）和肌肉疼痛（23%）。5例患者出现≥3级粒细胞减少。研究表明，BOVen方案可使患者较早获得uMRD且耐受性良好，≥3级粒细胞减少发生率低，MRD指导的有限期治疗价值将在后续随访中进一步评估。3.阿卡替尼（acalabrutinib）、奥妥珠单抗或利妥昔单抗联合维奈克拉阿卡替尼是美国食品药品管理局（FDA）批准上市的新一代高选择性BTK抑制剂。在1b期研究（CL-、NCT）中，观察了阿卡替尼联合抗CD20单抗（奥妥珠单抗或利妥昔单抗）和bcl-2抑制剂维奈克拉在未经治疗或复发难治CLL患者中的安全性和有效性[3]。该研究共纳入24例患者，包括复发难治12例，中位年龄66岁（55~72岁）；未经治疗12例，中位年龄61岁（42~73岁）。所有患者接受阿卡替尼mg口服，2次/d，直至PD；第3个至第15个周期口服维奈克拉（标准剂量递增，目标剂量mg/d）。第2个至第7个周期，复发难治患者和未经治疗患者分别联合应用利妥昔单抗（mg/m2）和奥妥珠单抗（标准剂量）静脉滴注。复发难治组和未经治疗组的中位随访时间分别为23.2个月（19.8~25.3个月）和22.0个月（19.5~24.4个月）。11例复发难治和10例未经治疗患者仍继续接受治疗（复发难治和未经治疗各1例患者因AE停止治疗，1例未经治疗患者退组）。8例（67%）复发难治和9例（75%）未经治疗患者在治疗第10个周期时实现了外周血uMRD（MRD10-4），第16个周期时，复发难治组ORR为92%，未经治疗组为%。每个队列中均有50%患者达到CR/CRi。所有CR/CRi患者在CR/CRi或更早时达到外周血uMRD（MRD10-4）。两组中位PFS和OS时间均未达到，估计的18个月PFS率和OS率均为%。该研究显示，阿卡替尼联合抗CD20单抗和维奈克拉治疗复发难治或未经治疗CLL患者可获得更好的疗效，具有更好的MRD清除能力。4.伊布替尼联合奥妥珠单抗IcICLLe试验探索了伊布替尼联合奥妥珠单抗治疗复发难治CLL患者的有效性和安全性。初期试验共纳入40例患者，其中包括复发难治患者20例。患者接受伊布替尼单药治疗，直到CR或PD。其中，10例复发难治患者随后进入扩展试验，10例未进入扩展试验（包括死亡1例，PD1例，其他原因4例，患者意愿4例）。在扩展研究中，又纳入30例未经伊布替尼治疗的复发难治患者接受伊布替尼联合6个周期奥妥珠单抗治疗。10例此前接受伊布替尼单药治疗的复发难治患者在治疗1年后开始接受6个周期奥妥珠单抗联合治疗。接受伊布替尼治疗1年后联合治疗的复发难治患者和直接联合治疗的复发难治患者中位随访时间分别为3.9年（0.3~5.3年）和3.0年（0.8~4.9年）。奥妥珠单抗治疗3个月后，与开始就联合治疗的复发难治患者相比，接受伊布替尼单药治疗1年后联合治疗的复发难治患者疗效更好（CR/CRi率分别为50%和30%；骨髓MRD10-4分别为50%和6%）。该研究表明，伊布替尼联合奥妥珠单抗治疗复发难治患者可获得较好的疗效。在伊布替尼治疗1年后联合奥妥珠单抗对MRD有更好的清除能力。5.伊布替尼、奥妥珠单抗联合维奈克拉美国俄亥俄州立大学进行了一项伊布替尼联合奥妥珠单抗和维奈克拉的Ⅱ期临床研究，共纳入50例CLL患者，包括25例未经治疗患者和25例复发难治患者。受试者接受奥妥珠单抗（1~14个周期）联合伊布替尼（2~14个周期）和维奈克拉（按标准剂量递增，3~14个周期）治疗。未经治疗和复发难治患者中位随访时间分别为41.4个月（7.4~45.7个月）和38.8个月（0.03~45.9个月），43例（86%）患者完成治疗计划。未经治疗和复发难治患者的ORR分别为84%和88%。共有14例（56%）未经治疗和11例（44%）复发难治患者外周血和骨髓均达到uMRD，每组均有7例（28%）达到CR伴uMRD。中位PFS和OS时间均未达到。未经治疗和复发难治患者估计的36个月PFS率均为95%，估计的36个月OS率分别为95%和%。该研究结果显示，伊布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉联合治疗可获得较高的ORR且达到较高的uMRD率，长期耐受性需要进一步随访评估。6.非共价BTK抑制剂LOXO-共价BTK抑制剂治疗CLL/SLL患者具有显著疗效，但可能产生耐药性和因AE停药而导致治疗失败。BTK半胱氨酸结合位点（C）突变时，共价BTK抑制剂的活性显著降低。LOXO-是一种可抑制野生型（WT）和C突变的非共价BTK抑制剂。BRUIN是一项多中心Ⅰ~Ⅱ期试验，评估了LOXO-在B细胞肿瘤患者中的安全性和早期疗效。该试验纳入例接受过2线治疗的B细胞肿瘤患者。其中CLL/SLL患者94例，中位年龄69岁（36~84岁），中位既往治疗4线（1~10线）。84%的CLL/SLL患者既往接受过BTK抑制剂治疗，21%接受过磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂治疗，31%接受过维奈克拉治疗；患者接受7个剂量水平（25~mg/d，口服）治疗。治疗过程中，LOXO-表现出较高的口服暴露量，在整个给药期间，给药量≥mg/d，超过BTK抑制浓度的90%。未发生剂量减少或剂量限制性毒性（DLT）。中位随访3个月（0.1~13.0个月），88例（94%）CLL/SLL患者仍在接受治疗，65例可评价疗效。ORR为57%（PR23例，PR-L14例，SD26例，PD1例）。在26例随访≥6个月的患者中，ORR为77%。常见AE为腹泻（15%）和乏力（16%）。该试验结果显示，LOXO-在接受包括共价结合BTK抑制剂和bcl-2抑制剂在内多线治疗的复发难治CLL/SLL患者中，具有良好的疗效和耐受性。PI3K抑制剂1.umbralisib联合ublituximab（U2）方案umbralisib是一种1次/d口服的PI3Kδ和CK1-ε双效抑制剂，对PI3K的δ亚型具有更高的选择性。ublituximab是一种新型的抗CD20单抗。Unity-CLL试验（NCT）是第一个关于PI3K抑制剂联合化学免疫治疗的Ⅲ期随机对照研究，评估了未经治疗和复发难治CLL患者U2方案与奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥（O+Chl）的疗效和安全性。该研究共纳入例患者（未经治疗例，复发难治例），随机分为U2组（例）及O+Chl组（例）。患者中位年龄67岁（36~91岁）。U2组：umbralisibmg/d，口服，直到PD或因其他原因停止治疗；ublituximabmg，第1个周期的第1、8、15天，第2个至第6个周期的第1天，第6个周期后每3个周期的第1天，静脉滴注。O+Chl组：奥妥珠单抗mg，第1个周期的第1、8、15天以及第2个至第6个周期的第1天，静脉滴注；苯丁酸氮芥0.5mg/kg，第1个至第6个周期的第1、15天，口服。每28d为1个周期。中位随访36.2个月，U2组较O+Chl组中位PFS时间延长（31.9个月比17.9个月），未经治疗和复发难治患者中位PFS时间均延长（38.5个月比26.1个月，19.5个月比12.9个月）。U2组和O+Chl组估计的24个月PFS率分别为60.8%和40.4%。与O+Chl组相比，U2组ORR明显增高（83.3%比68.7%）。常见的AE（U2组比O+Chl组）包括中性粒细胞减少（30.6%比34.7%）、血小板减少（3.4%比13.1%）、腹泻（12.1%比2.5%）、输注反应（1.9%比3.5%）和氨基转移酶升高（8.3%比2.0%）。与O+Chl方案相比，U2方案显示出良好的耐受性，显著改善了未经治疗和复发难治CLL患者的PFS。2.艾代拉里斯（idelalisib）联合苯达莫司汀、奥妥珠单抗德国的CLL2-BCG试验共纳入48例患者，其中未经治疗16例，复发难治32例。受试者先接受2个周期的苯达莫司汀减瘤治疗（70mg/m2第1、2天，每28d为1个周期）。诱导期：奥妥珠单抗mg，静脉滴注，第1个周期第1、8、15天和第2个至第6个周期的第1天；第2个周期加入艾代拉里斯mg/d口服。维持阶段：艾代拉里斯mg/d口服；奥妥珠单抗mg，每3个月1次，静脉滴注，直到CR伴uMRD或至24个月。40例患者（10例未经治疗，30例复发难治）接受了诱导治疗，33例完成了全部6个周期治疗，27例患者（7例未经治疗，20例复发难治）继续处于维持阶段。诱导结束时，33例完成诱导治疗的患者ORR为85%，9例（27%）达到uMRD。未经治疗组和复发难治组的中位PFS时间分别为44、33个月，未经治疗组中位OS时间未达到，复发难治组中位OS时间为46个月。9例患者死亡，包括感染7例、心脏骤停1例、Richter综合征1例。该研究表明使用苯达莫司汀减瘤治疗，然后进行奥妥珠单抗和艾代拉里斯诱导及维持治疗可获得较好的疗效，但艾代拉里斯不良反应较大，该方案应谨慎使用。bcl-2抑制剂：维奈克拉联合利妥昔单抗（VenR）方案GIMEMA组的NCT试验是一项维奈克拉联合利妥昔单抗治疗年轻未经治疗CLL患者的临床研究，纳入77例患者，2例在治疗开始前退出（新型冠状病毒肺炎1例，患者意愿1例），中位年龄为53.5岁（38~65岁）。治疗包括维奈克拉递增（从20mg/d增加至mg/d，共5周，之后维持mg/d）并联合利妥昔单抗（第1个周期mg/m2，第2个至第6个周期mg/m2），每28d为1个周期，共6个周期。以后继续维奈克拉mg/d，至13个周期。65例（87%）患者完成了维奈克拉剂量递增，78.5%的患者在5周内达到mg的计划剂量。在VenR方案联合治疗结束时，对34例患者进行疗效评估，无患者PD或死亡。中位随访4.5个月，32例（94%）患者获得缓解，其中CR20例（59%），CRi1例（3%），PR11例（32%）。26例（76.5%）患者实现外周血uMRD（MRD10-4），17例（50.0%）患者实现外周血和骨髓均uMRD。该研究结果初步证实了一线应用VenR联合方案的高效性。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）liso-cel是一种正在研究的靶向CD19、4-1BB的CAR-T产品。TRANSCENDCLL是一项正在进行的Ⅰ~Ⅱ期开放研究，评估了liso-cel治疗复发难治CLL患者的安全性和疗效。纳入既往接受过≥3线或≥2线治疗伴有高危因素[del（17p13）、TP53突变、IGHV未突变或复杂核型异常]的患者，中位年龄66岁（49~79岁）。患者在接受氟达拉滨和环磷酰胺预处理后，接受liso-cel输注：50×（DL1）或×（DL2）CAR-T治疗。中位随访18个月，分别有23例和22例患者可评价疗效。23例患者既往接受过伊布替尼治疗，91%对伊布替尼耐药或在伊布替尼治疗期间复发，9%对伊布替尼不耐受；48%对既往BTK抑制剂和维奈克拉均耐药。可评价疗效的患者ORR为82%，CR/CRi率为45%，中位PFS时间为18个月。在20例可评估MRD的患者中，15例（75%）达外周血uMRD，其中13例达骨髓uMRD，60%患者在第30天达到骨髓uMRD。初步数据显示，11例患者中的4例在输注后18个月内可在血液中检测到liso-cel。未出现


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