作者：新生儿细菌性脑膜炎多中心研究协作组

选自：中华儿科杂志,,56(6)

新生儿细菌性脑膜炎是新生儿期常见的神经系统感染，大多数与菌血症和败血症有关。文献报道其病死率为10%~15%，致残率为20%~50%[1]，可导致儿童期出现一系列神经系统后遗症，如癫痫、失明、听力障碍、脑性瘫痪、智力低下、孤独症等。不同地区、甚至同一地区不同时期新生儿细菌性脑膜炎的细菌流行谱可能不同。通过了解某一地区的细菌流行特征有助于指导临床经验性用药，避免治疗不及时或用药不当导致的死亡或伤残。而既往关于新生儿细菌性脑膜炎的文献报道多为单中心的病例分析，临床指导意义有限。本研究通过多中心、大样本回顾性研究，分析华南部分地区新生儿细菌性脑膜炎的流行病学特征，为临床经验性治疗新生儿细菌性脑膜炎提供依据。

对象和方法

一、研究对象

选择广东省和广西壮族自治区12家医院（广州市妇女儿童医疗中心、广州市花都区妇幼保健院、医院、汕头大医院、广西壮族自治区妇幼保健院、茂名市妇幼保健院、医院、广州医院、医院、暨南大医院、惠州市第二妇幼保健院、广东省妇幼保健院）新生儿科[含新生儿重症监护病房（NICU）]年1月至年12月住院，并诊断为细菌性脑膜炎的患儿资料进行回顾性分析。研究方案由广州市妇女儿童医疗中心制定并经伦理委员会批准（），家属均签署相关同意书。

纳入标准：符合细菌性脑膜炎标准、诊断日龄≤28d。排除标准：（1）合并先天性神经系统发育畸形如脑脊膜膨出、脊柱裂以及先天性遗传代谢病；（2）疗程结束前或出院前未行头颅磁共振成像（MRI）检查；（3）住院时间短，诊断未明确前家人自动出院。

新生儿细菌性脑膜炎的诊断标准：临床有感染征象及（1）脑脊液培养阳性，或（2）脑脊液培养阴性，但脑脊液细胞数升高、蛋白升高及糖浓度降低[白细胞计数20×/L，蛋白含量早产儿1.5g/L和足月儿1.0g/L，葡萄糖浓度低于外周血血糖的50%，足月儿1.7mmol/L或早产儿1.1mmol/L][2,3]。

二、研究方法

设计新生儿细菌性脑膜炎回顾性调查表，收集各单位符合标准的细菌性脑膜炎的新生儿资料，包括性别、出生胎龄、出生体重、发病日龄、确诊日龄、住院天数、总抗菌药物疗程、确诊后抗菌药物疗程、临床表现、合并症、血培养或脑脊液培养结果、腰椎穿刺次数及脑脊液检查结果、发病时及确诊时血常规结果、抗菌药物使用及临床转归情况。

各单位均指定专人负责收集资料，后统一传送至广州市妇女儿童医疗中心NICU，由专人负责录入数据库，录入过程中对每份资料进行审核，对有疑问的资料，经与各单位项目负责人沟通并核实正确后录入，最后汇总进行统计分析。

培养阳性是指血培养或脑脊液培养阳性，血培养、脑脊液培养同时阳性；细菌性脑膜炎早发型是指生后7d内获得感染，8~28d获得感染为晚发型[2]；发病日龄是指发现感染症状时的日龄，确诊日龄指脑脊液检查异常时的日龄；并发症（脑室炎、硬膜下积液、脑积水、脑脓肿）的诊断[2]主要根据临床表现及头颅MRI异常结果，头颅MRI在感染2~3周或出现不明原因病情加重或惊厥、颅内压增高、头围增大等异常临床表现时进行。

临床转归中治愈是指疗程足够，临床症状、体征消失，脑脊液培养阴性，脑脊液白细胞数、葡萄糖、蛋白浓度均恢复至正常水平；好转是指疗程足够，临床症状、体征消失，脑脊液培养阴性，脑脊液白细胞和血液感染指标恢复正常，仅蛋白和（或）葡萄糖水平尚未恢复正常。足疗程是指革兰阳性菌感染至少2周，革兰阴性菌感染至少3周。

三、统计学分析

采用SPSS20.0统计软件进行统计学分析。计量资料中连续变量呈正态分布者x-±s表示，偏态分布者用M（Q1,Q3）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数（%）表示，组间比较采用χ2检验，P0.05示差异有统计学意义。

结果

一、人口学特征

研究期间纳入符合标准的新生儿细菌性脑膜炎患儿共有例，出生胎龄(37±4)周，出生体重(±)g，发病年龄8(2，16)日龄，确诊年龄14(8，20)日龄，住院25(18，39)d。例患儿中男例、女例；早产儿占25.3%(例)，足月儿占74.7%(例)；出生体重≤g占10.9%(91例)，~g占15.3%(例)，g占73.9%(例)；早发型细菌性脑膜炎占23.2%(例)，晚发型细菌性脑膜炎占76.8%(例)；发病年龄7日龄者占43.4(例)，7~28日龄者占56.6%(例)；确诊年龄7日龄者占23.2(例)，7~28日龄者占76.8%(例)。

二、血培养及脑脊液培养结果

例患儿均进行了血培养和脑脊液培养，其中培养阳性例（29.7%），包括血培养阳性、脑脊液培养阴性例，血培养阴性、脑脊液培养阳性30例，血培养和脑脊液培养均阳性57例（1例患儿血培养和脑脊液培养菌株不同）。血培养阳性率26.1%（/），脑脊液培养阳性率为10.4%（87/）。培养阳性病例中革兰阳性球菌占多数，有株(60.8%)，以无乳链球菌（GBS）、凝固酶阴性葡萄球菌为主；革兰阴性杆菌98株(39.2%)，以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为主。无论血培养或脑脊液培养，排列前4位菌群均依次为GBS、大肠埃希菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎克雷伯菌（表1）。

表1

新生儿细菌性脑膜炎患儿血培养及脑脊液培养阳性结果[株(%)]

三、不同时间段细菌性脑膜炎病原菌分布

—年、—年、—年培养阳性率分别为29.6%（47/）、33.6%（85/）、27.5%（/），差异无统计学意义（χ2=2.,P=0.）。培养结果中均以革兰阳性球菌占多数，分别为66.0%（31株）、54.7%（47株）、63.2%（74株），最常见细菌为GBS，其次为凝固酶阴性葡萄球菌；革兰阴性杆菌分别为34.0%（16株）、45.3%（39株）、36.8%（43株），最常见细菌为大肠埃希菌，其次为肺炎克雷伯菌。培养阳性病例中，3个时间段革兰阴性杆菌与革兰阳性球菌占比差异无统计学意义（χ2=2.,P=0.），表2。

表2

新生儿细菌性脑膜炎不同病原菌菌株阳性率在不同时间段分布[株(%)]

四、早发型及晚发型细菌性脑膜炎病原菌分布

早发型培养阳性率为33.0%(64例)，晚发型为28.7%(例)，差异无统计学意义（χ2=1.,P=0.）；培养阳性病例中，早发型以革兰阳性球菌为主，占76.6%（49株），革兰阴性杆菌占23.4%（15株）；病原菌前三位依次为GBS、凝固酶阴性葡萄球菌、大肠埃希菌。晚发型以革兰阳性球菌为主，占55.4%（株），革兰阴性杆菌占44.6%（83株）；病原菌前三位依次为GBS、大肠埃希菌、凝固酶阴性葡萄球菌。两组革兰阴性杆菌与革兰阳性球菌占比差异有统计学意义（15/49比83/,χ2=8.,P=0.），但均以革兰阳性球菌-GBS最为多见，表3。

表3

新生儿细菌性脑膜炎不同病原菌菌株在早发型和晚发型、早产儿和足月儿患儿中的分布[株(%)]

五、早产儿及足月儿细菌性脑膜炎病原菌分布

早产儿培养阳性率为26.9%（57例），足月儿为30.7%（例），差异无统计学意义（χ2=1.,P=0.）；培养阳性病例中，早产儿以革兰阴性杆菌为主，占69.0%（40株），革兰阳性球菌占31.0%（18株）；病原菌前3位依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、GBS。足月儿中培养阳性率为30.7%（例），以革兰阳性球菌为主，占69.8%（株），革兰阴性杆菌占30.2%（58株）；病原菌前3位依次为GBS、大肠埃希菌、凝固酶阴性葡萄球菌，两组革兰阴性杆菌与革兰阳性球菌占比差异有统计学意义（40/18比58/，χ2=28.,P=0.），表3。

六、血常规及脑脊液检查

例患儿腰椎穿刺4(2,6)次。细菌性脑膜炎确诊时脑脊液白细胞中位数为（41，）×/L，白细胞计数≤20×/L45例(5.4%)，其中5例脑脊液培养阳性；白细胞计数1×/L例，占14.7%，其中45例脑脊液培养阳性。外周血白细胞明显异常（5×/L或20×/L）的共例，占47.7%，C反应蛋白（CRP）为51.7（33.5，.2）mg/L。出院时脑脊液白细胞计数为9.5（5.0，17.0）×/L，白细胞计数≤20×/L例，占90.9%（/）。

七、病原菌培养阳性率与抗菌药物应用时间的关系

在第1次脑脊液培养前抗菌药物应用时间≤24h内者，血培养阳性率为17.3%(例)，脑脊液培养阳性率为8.0%（67例）；抗菌药物应用时间24h者，血培养阳性率为9.1%（76例），脑脊液培养阳性率为2.7%（23例）；两组血培养、脑脊液培养阳性率比较差异均有统计学意义（χ2=12.、19.,P均=0.）。

八、患儿临床症状、并发症及转归情况

临床表现以发热最常见（例，75.5%）；脑积水是最常见的并发症（例，19.9%）。

在98例革兰阴性杆菌脑膜炎患儿中，发热79例，惊厥15例，发热和惊厥均有发生9例；在例革兰阳性球菌脑膜炎患儿中，发热例，惊厥40例，发热和惊厥均有发生15例；两组发热，惊厥发生率差异均无统计学意义（χ2=0.、3.,P=0.、0.）。在培养阴性的患儿中，发热例，惊厥88例。

98例革兰阴性杆菌脑膜炎患儿中，并发症依次为脑积水26例（26.5%）、脑室（室管）炎15例（15.3%）、硬膜下积液11例（11.2%）、脑脓肿2例（2.0%）；例革兰阳性球菌脑膜炎患儿中，并发症依次为脑积水24例（15.9%）、脑室（室管）炎17例（11.3%）、硬膜下积液14例（9.3%）、脑脓肿2例（1.3%）；两组脑室（室管）炎，硬膜下积液，脑脓肿发生率差异均无统计学意义（χ2=0.、0.、0.,P=0.、0.、0.），脑积水发生率差异有统计学意义（χ2=4.,P=0.）。在培养阴性的例患儿中，并发症依次为脑积水例（19.7%）、脑室（室管）炎55例（9.3%）、硬膜下积液54例（9.2%）、脑脓肿5例（0.8%）。

例患儿中，共死亡13例，病死率为1.6%；治愈和好转出院例（95.6%）。例培养阳性患儿中，死亡3例，病死率为1.2%。98例革兰阴性杆菌脑膜炎患儿中，治愈54例（55.1%），好转30例(30.6%)，无好转或疗程不足自动出院12例（12.2%），死亡2例（2.0%）；例革兰阳性球菌脑膜炎患儿中，治愈95例（62.9%），好转45例(29.8%)，无好转或疗程不足自动出院10例（6.6%），死亡1例（0.7%）；两组治愈、好转、死亡和自动出院率差异均无统计学意义（χ2=1.、0.、2.、0.，P=0.、0.、0.、0.）。

九、抗菌药物使用情况

送检脑脊液前抗菌药物使用率66.9%（例）。确诊前抗菌药物使用天数中位数为3d。抗菌药物总疗程中位数25（8，）d；确诊后抗菌药物疗程中位数20（5，）d。单一用药例（30.4%），联合用药例（69.6%）。单一用药以美罗培南（例，57.3%）、头孢三代（67例，26.3%）居多；联合用药以美罗培南+头孢三代（例，51.8%）、青霉素（或万古霉素）+头孢三代（例，19.7%）居多。

革兰阴性杆菌中抗菌药物使用频率依次为美罗培南（82例，83.7%），头孢三代（43例，43.9%)；革兰阳性球菌脑膜炎中抗菌药物使用频率依次为美罗培南（例，75.7%），头孢三代（91例，59.9%)，万古霉素(77例，50.7%)，青霉素(53例，34.9%)；培养阴性例中抗菌药物使用频率依次为头孢三代(例，58.9%)，青霉素(例，20.1%)，万古霉素(98例，16.7%)。革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌中，单一用药与联合用药在疗程（t=1.、1.，P=0.、0.）和疗效（χ2=0.、0.，P=0.、0.）方面差异均无统计学意义。