蛋白激酶几乎调节细胞的各个方面，其表达水平或突变异常会导致癌症和其他疾病。自年伊马替尼获得批准以来，已有76种激酶抑制剂获批上市。这些开创性化合物的成功，尤其是年伊马替尼进入临床试验后的惊人疗效，改变了人们对蛋白激酶作为药物靶点的看法；目前，已经有数百种蛋白激酶抑制剂被开发出来并在人类身上进行了测试。粉红色为酪氨酸激酶；蓝色为丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶激酶抑制剂的临床影响激酶抑制剂的开发和批准已经改变了包括CML、GIST、黑色素瘤和NSCLC在内的多种恶性肿瘤的临床治疗。与化疗相比，靶向治疗（针对EGFR突变和ALK重排的NSCLC）大幅提高应答率和PFS，并减少不良反应。在慢性粒细胞白血病中，常规治疗已经被BCR-ABL抑制剂所取代，异基因骨髓移植现仅用于多药耐药或晚期疾病。GIST或BRAF突变型黑色素瘤的全身化疗的临床应用几乎已经消失；在非小细胞肺癌中，包括激酶抑制剂在内的基因型导向治疗已取代全身化疗作为晚期非小细胞肺癌患者的初始治疗。激酶抑制剂的另一个特点是能够穿透血脑屏障（BBB），用于治疗脑转移和/或软脑膜疾病；化疗药物很少能通过血脑屏障，放射治疗的长期副作用也可能是毁灭性的。激酶抑制剂耐药尽管已批准的激酶抑制剂给许多癌症患者带来了收益，但这些药物并不能治愈癌症，大多数肿瘤只能延迟肿瘤的进展。晚期肿瘤通常会找到逃避靶点抑制的途径，从而导致耐药性。自从第一批激酶抑制药物问世以来，人们就观察到了耐药，有效地处理这一问题已成为一项重大挑战。激酶抑制剂的耐药性大致可分为先天性或原发性耐药性。获得性耐药机制包括靶蛋白二次突变、“旁路”激活或表型转化等。引起耐药的激酶域突变，包括守门员、溶剂前突变和DFG环突变等。激酶抑制剂研究进展在过去的20年中，由于几个关键技术进步的推动，激酶抑制剂的设计工作得到显著改进。

首先，在人类基因组测序之后，对多种蛋白激酶（人类激酶组）进行了全面的分类和注释，并将其细分为若干亚家族，这导致了对激酶组关系的全面理解，并促进了激酶药物发现方式的一个阶段性变化。

第二，由于自动化、微量激酶活性测试方法的进步，激酶谱的测试变得更加便宜。这使药物开发人员能够对抑制剂的主要靶点和脱靶激酶进行常规分析，使选择性不好的先导化合物能够在早期被丢弃，并在随后帮助指导关键系列化合物的选择性改进。广谱激酶抑制剂获得新的临床机会，并且不良反应能够合理解释。

第三，在结构基因组学的推动下，激酶催化结构域的高分辨率结构越来越多，这使得结构化学、计算化学、基于片段的药物设计方法能够常规整合到药物发现中。

第四，在患者中观察到的耐药机制的阐明有助于寻找下一代抑制剂的开发机会和把握临床需求特点。

迄今为止，驱动细胞分裂周期的蛋白激酶如PLK、aurora激酶和一些细胞周期素依赖性激酶，由于无法获得足够的治疗收益，还没有开发出临床有用的抑制剂。对于这些靶点，需要持续的药物化学努力，以开发具有更好耐受性的选择性抑制剂。目前激酶抑制剂领域的另一个重要问题是如何开发穿过血脑屏障的药物：因为随着晚期癌症患者存活时间的延长，脑转移是一个常见的临床问题。平衡和维持药物的所有特性，如效价、选择性以及最佳的血脑屏障通透性，仍然是一个重大的挑战。非癌症激酶抑制剂平滑肌松弛与免疫抑制Rho激酶抑制剂法舒地尔（AT，HA）显示出治疗脑血管痉挛的疗效，年在日本被批准用于此目的，后来在中国被批准，但尚未在美国或欧洲获得批准。法舒地尔是从一类最初被鉴定为钙调素拮抗剂的分子发展而来，后来被发现能抑制AGC亚家族的几种蛋白激酶包括Rho依赖性激酶，这导致肌球蛋白P轻链的磷酸化减少，增加平滑肌松弛，从而扩张血管。雷帕霉素的靶点为FK结合蛋白（FKBP），FKBP-雷帕霉素复合物被证明是TORC1蛋白激酶复合物的有效和特异性抑制剂。雷帕霉素的免疫抑制特性在年被批准作为肾移植受者的免疫抑制剂，后来被用于治疗淋巴管平滑肌瘤病，一种罕见的肺部疾病。炎症和自身免疫性疾病炎症性疾病和自身免疫性疾病，包括关节炎、哮喘、结肠炎、纤维化、系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病和败血症等，常常是由免疫系统失调引起炎症介质的过量产生有关。一些蛋白激酶与细胞内细胞因子功能及其产生细胞有关，成为治疗这些疾病的潜在靶点；但由于细胞因子的正常功能在对抗微生物病原体中发挥作用，因此该类抑制剂面临不可接受的感染风险。Janus激酶（JAK）抑制剂托法替尼在年被批准用于治疗中重度类风湿性关节炎，这是第一个在癌症领域之外通过靶向特定蛋白激酶开发的药物，也是第一个50多年来治疗类风湿性关节炎的口服活性药物。托法替尼随后被批准用于治疗银屑病性关节炎、溃疡性结肠炎和青少年特发性关节炎。大约有12种其他的JAKitinibs正在进行临床试验。但tofacitinib治疗增加了微生物感染的风险，尤其是上呼吸道感染的风险，最近，1%的接受治疗的患者增加了静脉血栓栓塞的风险。靶向抑制炎性细胞因子产生的蛋白激酶越来越受到


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