美国FDA于7月28日发布《在肿瘤药物和生物制品研发过程中设定内*素限度》的指南草案，解决了肿瘤药物开发中研究用治疗药经常与其它已获批的治疗药结合使用，或与其它研究用药物联合使用的现实问题。指南介绍了FDA对于新药申办人在开发与其它已获批药物组合使用或共同开发两种或两种以上研究用药物时对于内*素限度的设定建议。

指南仅适用于胃肠外给药的抗癌药物（眼内给药除外），不适用于辅助或新辅助治疗药物的开发，也不适用于可以被治愈的癌症亚型或可以通过现有治疗药物实现长期生存的癌症亚型。

在与研究用药物施用同一60分钟时间段内施用一种或多种药物，而研究用药物的生产工艺尚未得到优化时，可能会给该研究用药物的内*素限度设定提出挑战。这种情况下的内*素负荷可能会给患者带来风险。细菌内*素可能是药物和生物制品的污染物；当被引入血液或鞘内间隙时，内*素会引起严重的炎症反应，包括高烧，甚至败血症性休克甚至死亡。

指南解决了用于治疗晚期癌症的研究用药物，在早期（试点）临床试验中作为多药治疗方案的一部分进行评估时，关于内*素限度的设定。指南根据临床开发阶段和给药途径分别给出了建议：

早期临床开发阶段

胃肠道外给药（鞘内或眼内除外）

-在早期临床开发中的小分子研究用产品或某些其它治疗性生物制品胃肠外给药，对于多种药物同时给药的综合内*素暴露不得超过5内*素单位（EU）/kg/小时，或每小时每平方米人体表面积不得超过EU。这些计算中不必考虑已批准产品的内*素。

-处于早期研究阶段的所有其它产品（包括细胞治疗和基因治疗产品），为评估观察到的不良事件的因果关系，内*素水平的计算应将同时给药的所有研究用产品和已批准产品都考虑在内，综合内*素暴露不得超过《美国药典》（USP）通则85规定的暴露水平；这将有助于更好地识别可能与内*素发生相重叠的研究用产品的不良反应，并模仿内*素暴露症状和体征。

鞘内给药

-对于鞘内给药的药物，所有药物的总暴露量不得超过0.2EU/kg/小时。在罕见情况下，综合内*素暴露超出这一限度的,申办人应根据产品生产的具体方面论证无法达到这一限度，并提供理由支持以下结论：考虑到研究用药品的临床活动、疾病的严重性以及替代药物的可用性的初步证据，对人类受试者的风险是合理的。

后期临床开发阶段

在临床研究的后期阶段,申办人应严格规定内*素限度，以确保在提交上市申请之时,考虑到胃肠外药物的综合内*素暴露，内*素限度不会超过药典通则85对胃肠外用药的规定范围。

作者：识林-蓝杉

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