嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，无疑是近年来免疫治疗中最火热的方式之一。CAR-T细胞疗法的原理说起来也并不复杂，主要是通过基因工程手段修饰改造T细胞，给T细胞装上“第三只眼”，重新赋予T细胞识别并杀伤肿瘤细胞的能力。当医生将这些“铁血战士”会输回输到肿瘤患者体内，它们就可以识别并杀死癌细胞，进而发挥治疗效应。CAR-T细胞这一创新型免疫治疗已被证实在血液系统恶性肿瘤取得显著疗效，而实体瘤一直是横亘在CAR-T疗法面前的一块“硬骨头”，也让大家对CAR-T产生了“欺软怕硬”的印象。近期的顶级医学期刊NatureMedicine发布了“CAR-T之父”CarlJune教授团队的最新研究成果“PSMA-targetingTGFβ-insensitivearmoredCART?cellsinmetastaticcastration-resistantprostatecancer:aphase1trial”，本研究数据来自团队将靶向PSMA的CAR-T应用于前列腺癌治疗的Ⅰ期临床研究。研究证实了拮抗TGF-β的CAR-T细胞疗法在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的安全性和可行性。此前的临床实践已经证明了CAR-T细胞疗法在血液系统癌症中非常突出的治疗效果，但CAR-T对实体瘤治疗却久攻不下。尽管如此，研究者也从未停止努力和探索。既往研究发现，PSMA在mCRPC中高度表达，是一种有希望用于免疫治疗的前列腺癌特异性的肿瘤相关抗原。然而，CAR-T细胞疗法付诸mCRPC的治疗还面临着免疫异质性肿瘤微环境（TME）的挑战。在mCRPC的TME中，转化生长因子-β（TGF-β）水平显著升高，并深度参与塑造实体肿瘤的“冷肿瘤微环境”，以及限制CAR-T细胞的抗肿瘤活力。本次CarlJune教授研究团队所开发的这款试验性CAR-T疗法，在以PSMA为靶点的同时，又对CAR-T细胞进行了优化设计。他们让CAR-T细胞表达一个TGFβRII的突变体，从而竞争性地结合TME中地TGFβ。这个突变体被称为TGFβ负显性受体（DominantNegativeReceptor,TGFβRDN)，可以阻断肿瘤微环境中地TGF-β信号转导，进而让CAR-T在肿瘤微环境中能更好地发挥抗肿瘤活力。↑小编根据作者提供的序列，再现了本文所用CAR的结构NatureMedicine论文无疑非常振奋人心，这项临床研究纳入了18名mCRPC患者，其中13名接受了4个剂量水平的治疗。主要研究终点是安全性和可行性，次要研究终点包括CAR-T细胞分布、生物活性和疾病反应。本研究报告了以下几项重要的试验结果：抗TGF-β的CAR-T细胞策略，在实体瘤治疗中安全可行；抗TGF-βCAR-T细胞减少了肿瘤中的TGF-β信号转导；在至少1名患者中观察到十分显著的疗效，在另外3名患者的冷肿瘤微环境中观察到额外的治疗活性。13名患者中有5例发生≥2级CRS，有4人的前列腺特异性抗原（PSA）下降超过30%。仅有1名患者出现大量克隆CAR-T细胞扩增、前列腺特异性抗原（PSA）下降98%，随后死于败血症引起的多器官衰竭。与治疗相关的严重不良事件（AE）的总结总之，本次临床试验的积极结果，不仅证实了靶向PSMA的拮抗TGF-β的CAR-T细胞疗法的安全性、可行性和有效性，也为CAR-T细胞疗法攻坚前列腺癌等实体瘤带来了新的希望。同时，这项研究的数据也为CAR-T细胞疗法治疗mCRPC患者的进一步的临床研究设计提供了参考和指导。

参考文献：

Narayan,V.,Barber-Rotenberg,J.S.,Jung,IY.etal.PSMA-targetingTGFβ-insensitivearmoredCART?cellsinmetastaticcastration-resistantprostatecancer:aphase1trial.NatMed().DOI:10./s---1

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