嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)是一种新的过继免疫治疗的方法,其机制是通过单抗识别肿瘤抗原,将抗原抗体的高亲和性与T淋巴细胞的杀伤作用相结合,以非主要组织相容性复合体(MHC)限制性的方式特异性杀伤靶细胞。CAR作为免疫治疗的一种,在很多肿瘤的治疗中已经取得了良好的临床疗效。随着CAR-T细胞在临床应用越来越多，其在临床应用过程中也逐渐出现了不同程度的不良反应及毒性,甚至导致患者死亡。

1CAR-T细胞免疫治疗的主要不良反应1

CAR-T相关临床常见不良反应主要包括：1.细胞因子释放综合征；2.肿瘤溶解综合征(TLS)，不同于CRS,TLS主要是因为肿瘤细胞被快速大量地溶解破坏,导致电解质紊乱,从而导致肾功能衰竭、心律失常、癫痫发作甚至死亡,通常发生于治疗前有较大肿瘤负荷的患者；3.神经系统毒性，包括意识模糊、失语症、脑病、癫痫发作。在很多临床研究中,神经系统毒性显示自限性，虽然这些症状主要与脑脊液中出现的CAR-T细胞有关,但其机制目前尚未完全明确；4.脱靶效应，CAR-T修饰的T细胞不仅对肿瘤靶抗原具有高亲和力,同时对正常组织细胞也具有不同程度的亲和力,导致在CAR-T治疗后的过程中,其通过识别并结合这些正常组织的抗原,导致对其的异常免疫反应,造成组织器官的不同程度的损害,即引起所谓的"脱靶效应"；5.免疫逃逸；6.移植物抗宿主病(GVHD)；7.插入突变等。

2.细胞因子释放综合征（CRS）的发现历程和概念2

CRS是由多种因素例如感染或者某些药物引起的全身性的炎症反应，起初被称细胞因子风暴。年，当CD3单抗muromonab—CD3OKT3被引入临床作为实体器官移植的免疫抑制治疗时，这一现象首次被提及。35例肾移植受者在首次注OKT3后1h和4h，检测到了患者体内肿瘤坏死因子和干扰素-γ的大量释放。患者出现了高热、头痛和胃肠道症状，这些自发性并且可逆性的临床综合征与OKT3的首次注射密切相关。但这一现象在当时并未引起人们的注意，仅被当作OKT3的副作用。年一种用于治疗自身免疫性疾病和白血病的人源化CD28的超级激动TGNl，进行了I期临床试验。在接受单次静脉注射药物后90分钟内，所有6名志愿者都出现了全身性炎症反应，其特点是促炎症细胞因子的迅速释放。在TGNl输注后，所有志愿者均出现了肿瘤坏死因子-α、白介素-2、白介素-6、白介素-10、干扰素-γ的水平升高，临床表现出现头痛、肌肉疼痛、恶心、腹泻、红斑、血管扩张和低血压。输注后12～16小时内，志愿者病情危重，伴有肺浸润、肺损伤、肾功能衰竭和弥散性血管内凝血。多种细胞因子的释放并不与病原体、内毒素或潜在疾病有关。这种细胞因子的释放在接受氢化可的松和甲强龙后消失。随后，人们相继发现在使用rituximab、brentuximab、和nivolumab后也会发生全身炎症反应。近年，随着以CAR-T为代表的免疫治疗的迅速发展，CRS作为CAR-T治疗最常见的不良反应而被人们广泛