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文章

曲迪

审稿丨周磊、孙亚飞

排版丨彭云

前言

新生儿真菌败血症是新生儿晚期败血症的主要原因,有极其高的发病率及病死率，幸存者往往存在严重的后遗症。两性霉素Ｂ及氟康唑为治疗真菌败血症的一线药物，但近年来耐药真菌菌株增加，尤其是耐氟康唑菌株，而两性霉素Ｂ不良反应较大,使其临床应用受限。棘白菌素类作为新型抗真菌药物因其有效性及安全性的特点已应用于成人。本研究就棘白菌素在治疗新生儿真菌败血症的作用机制、有效性、安全性、敏感菌株及治疗方案上进行综述。

侵入性真菌败血症是导致新生儿死亡的主要原因之一，其发病率及病死率极高。其主要致病菌为念珠菌，尤其是白假丝酵母。近年来念珠菌败血症病原体由白假丝酵母向非白假丝酵母转变，尤其是近平滑假丝酵母、热带假丝酵母及克鲁斯假丝酵母的发病率逐年升高。在治疗谱上，白假丝酵母多对氟康唑及两性霉素Ｂ敏感，过去治疗效果相对较好，而非白假丝酵母对氟康唑及两性霉素Ｂ的耐药性要高于白假丝酵母。近年来，随着氟康唑预防真菌感染的广泛应用，耐氟康唑菌株感染发病率升高，且氟康唑对假丝酵母感染的治疗效果较差，尤其是克柔假丝酵母、光滑假丝酵母及季也蒙假丝酵母。而两性霉素Ｂ不良反应较大，易引起电解质紊乱，加上耐两性霉素Ｂ的真菌菌株的出现，对抗真菌药物提出了考验。棘白菌素以其广谱抗真菌及良好的耐受性在新型抗真菌药物中显示了其优越性，现已经较广泛应用于成人真菌败血症并取得良好的临床效果，卡泊芬净及米卡芬净均已被FDA批准应用于３个月以上婴儿及成人。

棘白菌素的作用机制

棘白菌素主要通过抑制１,３-β-Ｄ葡聚糖酶的活性，真菌葡聚糖的生物合成受到影响，从而使真菌细胞膜上重要的葡聚糖功能异常而使真菌死亡。而人体因不存在１,３-β-Ｄ葡聚糖酶而具备良好的耐受性。其抗真菌谱广泛，包括所有念珠菌、曲霉菌及对氟康唑、两性霉素Ｂ耐药的真菌。

有研究报道虽然棘白菌素在脑脊液中药物浓度较低，但其在脑脊液中的清除率要低于血液，故棘白菌素对血源性念珠菌性脑膜炎(HCME)有明显的治疗效果，可用于伴有真菌性脑膜炎败血症的治疗。其清除既不依赖于肝脏的CYP（细胞色素P）的代谢，也不经肾脏排泄，药物间的相互作用较少，使其在需要同时使用多种药物的新生儿中有更突出的优势。Lestner[1]等报道棘白菌素在儿童及新生儿中的半衰期要高于成人，而其清除率要低于成人。Caudle[2]等报道卡泊芬净及米卡芬净的清除依赖于肝细胞对药物的水解及Ｎ-乙酰化作用，而阿尼芬净则主要经胆汁的化学消解排泄。

卡泊芬净蛋白结合率高，能广泛分布于体内的各组织，能很好地通过血脑屏障，渗透到脑脊液中，故对于治疗真菌性脑膜炎有较好的效果。其在用药后起始会有血药浓度下降，约5d达到稳态浓度，而脑脊液中的药物浓度约在用药后24h开始升高，稳态浓度约为血药浓度的6.8％。其抗真菌作用具有浓度依赖性和长期抗真菌后效应。在Jans[3]等报道中，卡泊芬净在25mg／m2的剂量下，血清中稳态血药浓度约3.9mg／L，此时脑脊液中的药物浓度约0.27mg／L，已能有效杀灭病原菌。

棘白菌素能有效治疗各种真菌感染性疾病，特别是对氟康唑及两性霉素Ｂ耐药的念珠菌感染。卡泊芬净能有效治疗各种真菌败血症，有效缩短血培养转阴时间。

Odio等[4]报道脂质化两性霉素Ｂ治疗真菌败血症血培养阳性时间约7～28d，而卡泊芬净血培养转阴时间约３～７d。

Natarajan等[5]报道在两性霉素Ｂ或氟康唑治疗念珠菌败血症９ｄ仍血培养阳性的情况下，加用卡泊芬净可加快血培养转阴，时间平均为３ｄ，而不加卡泊芬净组平均转阴时间为５ｄ。

Ｌｉ等[6]报道对于耐两性霉素Ｂ及三唑类抗真菌药物的念珠菌感染，卡泊芬净能取得良好的治疗效果，血培养多在用药４d后转阴。卡泊芬净在治疗真菌败血症上在临床上得到了一定的认可，其能有效渗透到各组织，有效治疗各种局部及播散性真菌病。

Odio等[4]报道卡泊芬净治疗念珠菌败血症血培养、尿培养、脑脊液培养转阴时间分别为５ｄ、３ｄ和７ｄ。其能使肾脏及尿道形成的念珠菌性结石消融，时间约19ｄ。

对于血管内形成的念珠菌性疣状赘生物也能取得较好的治疗效果，免去了外科干预的各种风险。

棘白菌素的安全性

目前尚无关于卡泊芬净安全性的前瞻性研究。但据大量的个案报道提示卡泊芬净在新生儿中有良好的耐受性。其常见的不良反应有肝脏酶升高、血栓性静脉炎、低血钾、胆红素升高等，有报道显示卡泊芬净的药物代谢动力学与肝酶升高呈现线性关系，但一般肝酶升高不超过正常值的３倍。

棘白菌素治疗方案

棘白菌素的生物利用度很低，只能注射给药。米卡芬净及阿尼芬净能在生理盐水及含糖液中保持稳定，而卡泊芬净不能与含糖液混合，且与多种抗菌药物及护肝药物存在配伍禁忌，建议在使用卡泊芬净时用盐水冲管，且不能加入到肠外营养液中。

目前卡泊芬净治疗真菌败血症时常与至少一种传统的一线抗真菌药物联用，且传统的抗真菌药物持续用药至卡泊芬净停用之后，在临床上取得较好的效果。年专家建议小于３个月的婴儿卡泊芬净抗真菌治疗时的剂量为25ｍｇ／ｍ２／ｄ，可达到与成人50ｍｇ／ｄ相近的血药浓度。因新生儿对卡泊芬净的清除率较高，其所需要的药物剂量相对较高。

总结

棘白菌素作为新型抗真菌药物已在新生儿真菌败血症中临床上取得良好的效果。对于持续性念珠菌（血培养阳性持续时间＞14ｄ）感染的患者者可在一线抗真菌药物治疗的基础上加用棘白菌素类药物。而对于棘白菌素的用药剂量及用药时间尚需要进一步的临床研究。

参考文献

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长按







































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