背景：在静脉-静脉体外膜肺氧合（V-VECMO）治疗中，单（SL）和双腔（DL）导管被用于临床实践。然而，关于插管对神经系统并发症的影响，目前缺乏相关报道。方法：一项基于体外生命支持组织（ELSO）登记数据的回顾性观察研究。对年至年纳入ELSO登记的所有单次接受V-VECMO的成年患者进行分析。多个治疗加权估计使用倾向评分（PS）逆概率。选择平均治疗效果（ATE）作为结果的因果效应估计。本研究的目的是评估接受V-VECMO的成人患者在使用SL或DL套管治疗时，神经系统并发症的发生率和类型的差异。结果：在名患者中，加权倾向评分匹配包括名患者（占总队列的91%；名SL患者和名DL插管患者）。SL组（例，7.2%）和DL组（例，7.7%；OR1.10[95%CI0.91–1.32]；p=0.33）至少有一种神经并发症的患者比例相似。在加权倾向评分后，发生至少一种神经并发症的ATE为0.(95%CI?0.-0.;p=0.50)。此外，两组之间特定神经并发症的发生率相似，包括脑出血、急性缺血性中风、癫痫发作或脑死亡。两组神经系统并发症患者的总体死亡率相似。结论：在这个大型回顾性研究中，接受V-VECMO的患者神经系统并发症的发生与插管类型无关。关键词：体外膜肺氧合、V-VECMO、神经系统并发症、呼吸衰竭、插管、癫痫发作、倾向评分前言静脉-静脉体外膜肺氧合（V-VECMO）在严重呼吸衰竭中的能够挽救生命。根据体外生命支持组织（ELSO），在超过名接受治疗的成年患者中报告的存活率为66%。尤其是严重呼吸衰竭的年轻患者，他们通常在流感大流行期间接受治疗，在实施V-VECMO时甚至可能显示出重大益处。然而，使用V-VECMO并非没有风险，也有神经系统并发症的报道，尽管其发生率低于接受静脉-动脉（V-A）ECMO的患者。根据体外生命支持组织（ELSO）最近的一项回顾性队列研究，包括名接受V-VECMO治疗的患者，其中人（7%）患有神经并发症，尤其是颅内出血（42.5%）、中风（19.9%）、癫痫（14.1%）和脑死亡（23.5%）。目前对V-VECMO期间神经损伤的机制理解有限。已经提出了几个假定的风险因素，包括急性肾功能衰竭和ECMO插管时PaCO2迅速下降。在接受V-V和V-AECMO的患者中也检测到脑微血栓，可能在脑血管损伤中起作用。在V-VECMO期间导致神经损伤的另一个潜在因素是脑静脉充血，这可能是由颈内静脉中的大套管或静脉血栓形成引起的。这种现象也在动物ECMO模型中得到了证实。V-VECMO目前使用单腔（SL）或双腔（DL）套管进行。DLV-VECMO套管有几个潜在的优势，包括单血管插管、利于移动和减少再循环。然而，DLV-VECMO套管的特点是尺寸比SL大（以法国为例，在大多数情况下为27–31），这可能使患者容易出现脑静脉充血。之前对接受V-VECMO和DL插管的患者进行的一项单中心观察研究报告，颅内出血率为7%；这些患者中只有20%存活到出院。在另一项针对使用V-VECMO的儿科人群的研究中，SL和DL插管的总并发症和存活率没有观察到差异。有趣的是，SL组神经系统并发症发生率降低的趋势并不显著。考虑到所有这些数据，我们假设在V-VECMO患者中使用DL可能与较高的神经损伤率有关。基于这些原因，我们根据SL或DL插管评估了大量接受V-VECMO的成年患者神经系统并发症的发生率和类型。方法研究设计、设置和参与者这是一项回顾性研究，包括年至年接受V-VECMO的成年患者。所有数据均从ELSO数据库中提取（直到年）。接受V-AECMO支持的患者、因心脏适应症接受V-VECMO支持的患者以及多次ECMO支持的患者被排除在外。年龄小于18岁的患者也被排除在外。自年以来，ELSO注册中心从全球约个中心收集所有ECMO病例的数据。使用标准化的数据收集表格收集数据。ELSO和成员中心之间的数据用户协议允许在无需进一步监管批准的情况下使用未经识别的数据集进行研究。变量收集对于所有患者，我们从ELSO数据库中收集以下变量：年龄、性别、体重、插管类型（SLvs.DL）、ECMO总时数、ECMO停搏前、ECMO前吸入氧浓度（FiO2）、ECMO前吸气峰压、ECMO前呼气末正压、ECMO前pH、ECMO前PaCO2、ECMO前PaO2、ECMO前血清碳酸氢盐水平、ECMO前插管小时数、ECMO开始后4小时和24小时泵流量。研究终点研究的主要终点是评估SL和DL组神经系统并发症的发生率。ELSO注册中心将ECMO运行期间发生的“神经损伤”分为颅内出血（ICH）、急性缺血性卒中（AIS）、癫痫（临床和/或脑电图，EEG）和脑死亡（BD）。所有病例（至少包括ICH和AIS）都得到了神经学专家和连续CT扫描的确认。关于严重程度、部位、时间和长期神经功能恢复的其他数据尚不可用。次要结果包括两组的神经并发症类型（即出血性卒中、缺血性卒中和癫痫）。统计分析倾向评分（PS）采用多重治疗加权估计的逆概率。通过图表或利用平衡表对平衡性进行了测试。图形估计使用标准化效应图和分位数-分位数图，这提供了对平衡质量的即时视觉评估。在每个模型中，使用小于0.1的截断值计算绝对标准化平均差（ASMD）。选择平均治疗效果（ATE）作为每个结果的因果效应估计。ATE被定义为接受一种治疗的整个人群的结果发生率与接受另一种治疗的整个人群的结果影响的比率。治疗加权逆概率（IPTW）用于校正各组之间在治疗前协变量上的不平衡，从而使治疗前特征在所有组中的分布相似。采用机器学习技术——广义增强模型（GBM）来估计PS权重。GBM估计可以捕捉治疗分配和治疗前变量之间的复杂关系，而无需过度拟合数据，并且GBM可以微调以找到组间的最佳平衡。IPTW是一种减少观测变量偏差的技术。它依赖于获得无偏估计的两个关键条件：（1）没有未知或未测量的混杂因素假设或可交换性；（2）充分的重叠或正性：0Pr(Ti=t

X)1，对于所有X和t，Ti是随机治疗分配变量，Pr是概率，X是观察到的治疗协变量的向量，t是治疗。第一个假设是，观察变量集足够丰富，可以包括影响治疗和结果的所有变量。第二种情况是，每个患者接受治疗的概率非零。这两个假设在我们的模型中都得到了满足。对于我们的结果，从一棵回归树开始生成许多简单的回归树，并在每次新的迭代中添加另一棵树，以创建一个整体分段常数函数。选择这种迭代拟合算法是为了对上一次迭代的模型残差进行最佳拟合，因为它最大程度地增加了数据的对数似然。事实上，每次迭代都会增加使模型足够灵活以完美拟合数据的可能性。为了避免数据过度拟合，GBM为最终模型选择一个中间迭代（或树数），以“最小化外部标准，例如样本外预测误差，或在治疗组和对照组之间治疗前协变量的倾向评分估计不平衡的情况下。因此，关键是使用GBM与最佳迭代（树数）迭代根据两种处理条件下预处理变量的加权分布之间的差异，估计PS并最小化“停止规则”标准。在实践中，使用不同的停止规则来选择GBM的最佳迭代，以用于估计倾向评分权重：最大或最小绝对标准化偏差（SB，也称为绝对标准化平均差）或Kolmogorov–Smirnov（KS）统计学，每一项都比较了各治疗组之间协变量的平均值或分布。由于平衡几乎与停止规则保持不变，我们使用了maxKolmogorov–Smirnov（KS）统计量。对于两组，KS为：[[KS]]_k=[[sup]]_x

EDF1k(x)?EDF0k(x)

。其中，EDF是治疗样本和对照样本的经验分布函数，k是协变量。因果效应可以通过两种不同的总结来估计：平均治疗效果（ATE）和治疗间平均治疗效果（ATT）。治疗“ti”与治疗“tj”的ATE是在治疗“ti”下观察到的整个人群与在治疗“ti”下观察到的整个人群的平均结果的比较。“ti”与“tj”的ATT是“ti”患者的平均结果与他们如果接受“tj”治疗本应获得的平均结果的比较。偶然效应由ATE估算，其中考虑了不同感兴趣人群的效应汇总统计数据。R软件v.3.6.1（R统计基金会，维也纳，奥地利）和TWANG和SURVEY软件包被用于分析。结果研究人群共有名患者符合纳入标准；其中例（63.9%）接受SL插管，例（36.1%）接受DL插管。表1按插管类型显示了研究人群的特征。有趣的是，接受SL插管的患者年龄较大，女性可能性较小，ECMO总时数较少，体重较低。尽管ECMO前的通气参数相似，SL组的最大吸气压力略低于DL组。此外，SL组的平均PaCO2、PaO2和碳酸氢盐水平显著低于其他组，泵流量显著高于其他组。在倾向评分后，共有名患者（占总队列的91%；名SL患者和名DL插管患者）被纳入结果分析。最大成对ASMD为0.10适用于所有选定变量（附加文件1:S1–3）。神经损伤类型和预后考虑到整个队列，SL组名（7.2%）患者至少有一种神经损伤：名患者出现ICH（3.8%），73名患者出现AIS（1.7%），52名患者出现癫痫发作（1.2%；44/52临床确定），44名患者出现BD（1.8%）（表2-图1）。DL组有89例（7.7%；或1.10[0.91-1.32]；p=0.33vs.SL组）患者至少有一种神经损伤：99例患者有ICH（4.0%；或1.09[0.84-1.41]；p=0.51vs.SL组）；42例患者有AIS（1.7%；或1.01[0.69-1.49]；p=0.92vs.SL组），33名患者的癫痫发作（1.3%；27/33临床确定或1.10[0.72-1.67]；与SL组相比p=0.66）和44名患者的BD发作（1.8%；或1.02[0.71-1.48]；与SL组相比p=0.92）（表2；图1）。在DL组名患者(7.7%;OR1.10[0.91–1.32];p=0.33vs.SL组)至少有一种神经并发症:ICH占99例患者数(4.0%;OR1.09[0.84–1.41];p=0.51vs.SL组),AIS占44例患者数(1.7%;OR1.01[0.69–1.49];p=0.92vs.SL组),癫痫占33例患者数(1.3%;27/33临床确定-OR1.10[0.72–1.67];p=0.66vs.SL组)，脑死亡（BD）为-0.(-0.至0.;p=0.63)。DL组的总生存率低于SL组（64.0%vs.60.8%，p=0.-表3-ATE:0.[0.–0.]；p=0.01）。然而，在所有神经损伤亚组中，DL和SL的存活率相似（表3）。当比较DL和SL时，至少有一种神经系统并发症的患者的生存率为-0.(?0.至0.;p=0.27)。讨论在这项基于大型国际注册的研究中，我们观察到DLV-VECMO插管与SL插管相比，神经并发症的发生率相似。此外，SL组的死亡率较高，但无论插管类型如何不同类型的神经损伤的死亡率相似。与传统插管相比，DL插管有几个潜在优势，包括更容易移动和减少再循环。然而，目前尚不清楚这种方法是否会增加此类患者发生特定并发症的风险。我们分析了一个大型注册中心，包括定期报告数据的ECMO中心；此外，我们使用匹配方法，比较了接受V-VECMO和接受两种不同插管的相似患者群体。在这项研究中，与DL相比，DL插管与神经系统并发症的发生率相似。关于接受V-VECMO的成年患者癫痫发作的发生率，现有数据很少。在最近的一项研究中，名患者接受了静脉-动脉（V-A）和V-VECMO的同时进行脑电图监测，Peluso等人报告了8%的癫痫发作或癫痫持续状态发生率，这与ECMO配置无关。然而，在这个队列中没有使用DL插管。在一项大型登记分析（N=）中，Lorusso等人报告了60名癫痫患者（1.2%），大部分患者为临床诊断。脑电图监测的使用已经表明，可以增加癫痫发作的检测，在危重病人中，癫痫发作主要是非惊厥性的；不幸的是，在许多ECMO中心，连续的脑电图监测没有常规实施或不可用，癫痫发作的真实发生率可能在很大程度上被低估。此外，由于一些癫痫发作是“临床确定的”，目前尚不清楚它们是抽搐还是其他形式的异常运动，这可能发生在危重病人身上。此外，很少有研究试图评估ECMO患者癫痫并发症的原因。如果在因医疗原因入院的危重患者中，败血症、药物毒性、代谢紊乱或停用抗癫痫药与较高的癫痫发作概率有关，我们的研究无法评估这些因素，并建议在发生此类并发症时选择插管没有区别。在这项研究中，DL和SL插管之间发生其他类型的神经损伤，如颅内出血、急性缺血性梗死和脑死亡的情况也相似。之前对一个由名连续接受V-VECMO的患者组成的法国队列进行的分析显示，14.1%有神经损伤。这些事件中的大多数是ICH，只有少量缺血性中风或弥漫性微出血。在本研究中，纳入了多名患者，与之前报道的相比，神经系统事件的总数不到一半。当然，年龄、ECMO适应症、抗凝治疗的使用、先前神经系统疾病的存在以及获取脑部CT扫描的不同也可能解释这些发现。在V-VECMO期间，神经损伤的病理生理学是复杂的，许多过程可能发挥作用。其中包括PaO2和PCO2的频繁变化，这可能会影响脑血流量、脑微栓塞的形成以及颈内静脉插管引起的静脉充血。此外，据报道，远端内静脉结扎引起的局部和全身血压、缺血/再灌注、抗凝和静脉高压的突然变化也起到了促进作用。迄今为止，很少有关于ECMO患者脑血流和脑静脉回流的详细研究。在一项针对儿童ECMO患者的研究中，脑血流速度低于正常范围；这项研究的作者得出结论，血流速度降低可能与ECMO期间与镇静、脑静脉充血或心功能降低相关的脑代谢需求减少有关。未来的研究需要更精确地评估脑血流（即脑CT灌注）并进行额外的神经监测，以了解ECMO患者神经并发症的病理生理学，并可能有助于其预防。成人的DL套管很大，因为流入和流出套管必须在一根导管内容纳。这在以下方面提供了优势：只需接入一条静脉即可为患者提供全面的ECMO支持。然而，目前尚不清楚在不影响脑血流动力学的情况下，大套管能否安全地安装在颈内静脉内。脑水肿的病例以前曾报道过颈内静脉血栓形成，尤其是当对侧颈内静脉发育不良或受损时。在一项针对连续进行颅内压监测的神经外科患者的小型研究中，右颈内静脉插管与颅内压升高无关。然而，之前的一份病例报告表明，应避免在颈内静脉进行双侧插管，因为这会增加静脉引流受损导致颅内高压的风险。这最终可能会对颅内血容量和血压产生影响。最近，Sutter等人发表了一篇关于VA和VVECMO支持期间神经系统并发症的系统综述，他们观察到神经系统并发症的比例与我们的研究相似，在使用VAECMO和VVECMO治疗的患者中，发生率更高。此外，他们还观察到，如果ECMO前的乳酸浓度高于10mmol/L，患AIS的风险将增加8倍，血小板减少症患者患ICH的风险将增加18倍。在未来研究ECMO患者神经系统并发症与插管类型的相关性时，应考虑这些额外因素。重要的是，这项研究的结果应该谨慎对待，因为我们的分析有几个重要的局限性。首先，许多中心使用带有DL套管的大型回流套管（即25-27法国或更大），因此两个研究组的颈静脉阻塞风险相似。不幸的是，ELSO数据库不包含所有患者的套管尺寸数据，因此我们不知道SL组中有多少患者有大尺寸回流套管，因此无法相应调整我们的分析。其次，我们不知道每组有多少患者进行了双侧颈内静脉插管；这两组中有相当一部分患者可能放置了对侧中心静脉导管用于血管活性药物输注或其他目的，这也可能有助于改变脑静脉回流。第三，由于ECMO期间的神经事件通常未被识别或未被确认，因此ELSO数据库中的神经事件可能被低估。对于ECMO患者来说，获得磁共振成像扫描是不可行的，因为移动ECMO患者或其固有的血流动力学或呼吸系统不稳定存在技术困难，许多患者没有接受计算机断层扫描。第四，其他一些因素，包括ECMO实施后PaCO2的变化、ECMO前胆红素水平或使用肾脏替代疗法，与VVECMO患者发生神经并发症的风险较高有关，但我们的数据库中没有这些因素。最后，尽管ELSO数据库有报告数据，但仍不清楚参与中心在管理ECMO患者方面是否有类似的做法，因为治疗变异性可能是我们研究结果的一个重要混杂因素。我们的研究也有重要的优势。首先，这是检验DLECMO插管是否与不良神经事件发生率增加相关的最大研究。此外，我们使用的数据来自一个完善的登记处，该登记处有质量控制措施，代表了全球人口。最后，我们使用倾向匹配分数来减少群体之间的不平衡。结论我们的研究结果表明，与SL相比，V-VECMO期间的DL插管与神经系统并发症的风险增加无关。尽管DL治疗的患者存活率较高，在分析神经损伤患者时，未观察到两种套管配置之间的存活率差异。应鼓励更多的前瞻性研究来比较VV-ECMO插管对神经事件的影响。

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